Mitochondrial unfolded protein response in the epithelium

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind immunvermittelte, rezidivierende Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Intestinale Epithelzellen (IEZ), sind entscheidend für die Homöostase im Darm. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue krankheitsrelevante Proteine und zelluläre Signalwege in IEZ zu identifizieren. Durch Gen- und Proteinexpressionsanalysen konnte mitochondrieller Stress im entzündeten Epithel von CED Patienten und in Mausmodellen nachgewiesen werden. Daher charakterisierten wir den Signalweg der mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) in Zellkulturversuchen, und konnten eine an der Signalweiterleitung beteiligte Kinase (PKR) identifizieren. Der Beitrag der mtUPR zu intestinalen Entzündungen wurde in Mäusen, denen PKR fehlt bestätigt. Unsere Daten sprechen somit für eine direkte Rolle der mtUPR in der Pathogenese der CED. Folglich könnten mtUPR und speziell auch PKR Ziele für neue Therapienansätze darstellen. Inflammatory bowel diseases (IBD) are immune-mediated chronic disorders of the gastrointestinal tract. Since intestinal epithelial cells (IEC) are crucial for maintaining intestinal homeostasis, the aim of this study was to identify novel proteins/signaling pathways involved in inflammatory processes in IEC. Using gene and protein expression profiling, we found cellular organelles including endoplasmic reticulum and mitochondria to be highly affected in IEC from IBD patients and murine models of colitis. Hence, we further characterized the mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) in vitro and found mtUPR-signaling to be dependent on the kinase PKR. Subsequently, the relevance of mtUPR to intestinal inflammation was confirmed in Pkr-/- mice. In summary, our results suggest a direct role for mtUPR in the pathogenesis of IBD and identify mtUPR-singaling and in particular PKR as new potential targets for disease-intervention.