Charakterisierung rekombinanter Anti-Desmoglein-3 Antikörper in humanen Keratinozyten

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Pemphigus vulgaris ist eine Autoimmundermatose, bei der IgG-Autoantikörper Blasenbildung in der Epidermis verursachen. Die Zielantigene sind vor allem die desmosomalen Cadherine Dsg-1 und Dsg-3 der epidermalen Keratinozyten, was zu einem Verlust der Desmosomenadhäsion führt. Die Inhibition der IgG-Autoantikörper-Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) reduziert das Recycling dieser Antikörper und könnte eine neue Behandlungsoption darstellen. Ein Ziel der Arbeit war die Erstellung von Dsg-3-defizienten HaCaT-Zellen durch CRISPR/Cas9, was jedoch aufgrund von Zellwachstumsstörungen nicht gelang. Zudem wurde die Rolle des FcRn in humanen Keratinozyten untersucht, die mit rekombinanten Anti-Dsg-3-Antikörpern behandelt wurden. Da murine Antikörper nicht an humanen FcRn binden, wurden hAK23 IgG1 und h4B3 verwendet. Diese Antikörper führten zu einer veränderten Dsg-3-Lokalisation, Degradation von Dsg-3 und einem Adhäsionsverlust im Keratinozytenmonolayer. Die Aktivierung apoptotischer Proteine konnte nicht nachgewiesen werden. Efgartigimod, ein modifiziertes Fc-Fragment, blockierte die IgG-FcRn-Interaktion und verbesserte die interzelluläre Adhäsion, stoppte jedoch nicht die Dsg-3-Degradation. Interessanterweise führte nur der h4B3-Antikörper zu einer FcRn-Degradation, die durch Efgartigimod aufgehalten werden konnte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass FcRn möglicherweise eine andere Funktion in Keratinozyten hat und die S