Structure-based virtual screening using index technology

Traditionelle Ansätze des strukturbasierten virtuellen Screenings arbeiten sequentiell: Jedes Molekül einer Bibliothek wird einzeln für das Zielprotein untersucht und die zu erwartende Bindunsgaffinität berechnet. In dieser Arbeit wird ein Verfahren namens TRIXX BMI vorgestellt, welches diesen sequentiellen Prozess umgeht. Der Ansatz basiert auf einem innovativen Deskriptor, welcher physikochemische Eigenschaften von Proteinen und Wirkstoffen kodiert. Der Deskriptor wird in einem Vorverarbeitungsschritt für alle Liganden unter Berücksichtigung ihrer Flexibilität berechnet und indiziert gespeichert. Mit Hilfe komplementärer, auf dem aktiven Zentrum beruhenden Anfragedeskriptoren, ist es möglich Ligandplatzierungen innerhalb des Proteins zu identifizieren. Sowohl chemische, als auch räumliche Komplementarität wird bereits auf der abstrakten Desckriptorebene behandelt. Moleküle ohne Deskriptorplatzierung werden von weiteren Berechnungen ausgeschlossen. Dieser nicht-sequentielle Zugriff auf die Molekülbibliothek beschleunigt das virtuelle Screening im Vergleich zu anderen Methoden um eine Größenordnung, ohne das ein signifikanter Qualitätsverlust der Resultate auftritt. Weiterhin ist es möglich pharmakophore Eigenschaften, die ein bevorzugtes Interaktionsmuster des Proteins darstellen, als Bestandteil der Deskriptoranfrage zu verwenden. In diesem Fall wird das Verfahren um eine weitere Größenordnung beschleunigt. TRIXXBMI kann in parallelen Rechnerumgebungen eingesetzt werden und das System skaliert mit der Anzahl an verfügbaren Rechenkernen. Somit können virtuelle Hochdurchsatzexperimente mit TRIXX BMI durchgeführt werden.