Die Rolle adrenerger β2- und cholinerger Rezeptoren in der Pathophysiologie des Komplexen Regionalen Schmerzsyndroms (CRPS)

Nach aktuellem wissenschaftlichem Stand beruht das Komplexe Regionale Schmerzsyndrom (CRPS) auf einer multifaktoriellen Pathogenese unter Beteiligung des zentralen, peripheren und autonomen Nervensystems. Ebenfalls spielen inflammatorische, genetische und psychopathologische Prozesse eine wichtige Rolle. Insbesondere Untersuchungen unserer neuro-immunologischen Forschungsgruppe erbrachten zudem Hinweise für einen weiteren, autoimmun begründeten Pathomechanismus des CRPS. So konnten im Serum von CRPS-Patienten Autoantikörper, insbesondere gegen die M2R und β2-AR, nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, lokale Unterschiede in der Rezeptorexpression im Tiermodell mit iatrogen verursachtem CRPS und eine mögliche, spezifische Stimulierung der M2R und β2-AR durch CRPS-Antikörper zu untersuchen. Zur Prüfung der These, dass sich beim CRPS Unterschiede auf transkriptioneller Ebene für verschiedene Rezeptorklassen ergeben, wurden Proben der Haut und der Spinalganglien im Tiermodell mittels Real-Time PCR auf mögliche Seitendifferenzen an betroffener und gesunder Extremität untersucht. Zur Bestätigung der Ergebnisse der Real-Time PCR wurden Versuche mit der indirekten Immunfluoreszenz durchgeführt, um auch Effekte auf dem Proteinlevel nachzuweisen. Eine wichtige Rolle in der zellulären Signalkaskade wird den Calciumkanälen zugeschrieben, sodass dahingehend ein möglicher Effekt von IgG von CRPS-Patienten auf intrazelluläre Calciumeinströme untersucht wurde. Für die Calcium Imaging-Experimente wurden CRPS-IgG mit Peptidfragmenten der 2. extrazellulären Schleife des M2R und β2-AR vorbehandelt, um durch die Peptidbindung an die IgG Antikörpereffekte zu blockieren. Die Calcium Imaging-Experimente erfolgten mit Neuronen aus dem Plexus myentericus der Ratte. Anhand unserer Calcium Imaging-Ergebnisse ergeben sich Hinweise für den Effekt von CRPS-Antikörpern auf die zelluläre Signalkaskade unter Beteiligung der M2R. Auch wenn die Bestätigung auf Protein-Ebene mit immunhistochemischen Verfahren aktuell nicht gelang, zeigten sich in den PCR-Experimenten Unterschiede auf transkriptioneller Ebene in der Rezeptorexpression. Bei Versuchstieren mit klinischen Symptomen des CRPS (CCI-Gruppe) zeigte sich in den plantaren Hautproben eine signifikant herunterregulierte Genexpression für die α3-nAChR, M2R und CGRP. Im Gegensatz zu den Hautproben ließ sich in den Spinalganglien eine Hochregulierung der α3-nAChR, α4-nAChR, α10-nAChR und M2R bei Tieren mit CRPS-Symptomen (CCI-Gruppe) nachweisen. Anhand der gewonnenen Erkenntnisse ergeben sich Hinweise für einen Effekt von CRPS-IgG auf zelluläre Signalmechanismen. Es geht zudem hervor, dass es zu regionalen Unterschieden in der Rezeptorexpression im tierexperimentellen Modell des CRPS kommt. Dies bestätigen zum Teil bereits vorliegende Daten, die eine autoimmune Ursache des CRPS unterstützen. Durch die Veränderungen in den Spinalganglien lässt sich erklären, warum die Symptomatik oft über das ursprünglich betroffene Gebiet hinaus geht. In Zukunft könnten neben immunmodulatorischen Therapien auch eine Blockade bzw. Stimulierung spezifischer Rezeptoren für zukünftige Behandlungsansätze in Betracht gezogen werden.