Der PI3K-Signalweg als therapeutische Zielstruktur von Leiomyosarkomen - präklinische Validierung mithilfe humaner Xenograftmodelle

Leiomyosarkome (LMS) sind eine der am häufigsten auftretenden, mesenchymalen Tumoren des Menschen. Sie weisen eine glattmuskuläre Differenzierung auf und können prinzipiell im gesamten menschlichen Körper entstehen. Gehäuft werden sie jedoch im Retroperitoneum, den Extremitäten oder dem Uterus diagnostiziert. Leiomyosarkome zeichnen sich durch aggressives Wachstum aus und haben in einer Vielzahl der Fälle bei der Erstdiagnose dieser Erkrankung bereits Metastasen in anderen Organen wie Lunge, Leber oder den Knochen gebildet. Trotz intensiver multimodaler Therapien verstirbt ein Großteil der Patienten aufgrund von metastatischen Veränderungen. Bisher ist es nicht möglich, diese Erkrankung auf Grundlage von Therapien, basierend auf konkreten genetischen Veränderungen, zu behandeln. Diverse Studien weisen darauf hin, dass es in Leiomyosarkomen gehäuft zu Dysregulationen im PI3K-Signalweg kommt und die gebildeten Tumoren eine biologische Abhängigkeit von diesem Signalweg zeigen. Mit diesem Wissen wäre es möglich, neue Therapiekonzepte für betroffene Patienten zu etablieren. In dieser Arbeit sollte die Inhibition des PI3-Kinase-Signalweges auf die Proliferationsaktivität von Leiomyosarkom-Zelllinien untersucht werden. Wir konnten zeigen, dass sich mit dem Einsatz eines dualen PI3K/mTOR-Inhibitors in vitro deutlich stärkere Effekte erzielen lassen, als es bei der alleinigen Inhibition von PI3K oder mTOR möglich ist. Zusätzlich konnten wir mithilfe von Proteinanalysen Kompensationsmechanismen der Zelle aufdecken, welche es ermöglichen, einer Hemmung des PI3K-Signalweges entgegen zu wirken. Durch Feedbackmechanismen kommt es zur verstärkten Aktivierung des MAPK-Signalweges bei dem Einsatz von Inhibitoren des PI3K-Signalweges in Leiomyosarkomen. Dieser Kompensation konnte mit dem MEK-Inhibitor Trametinib entgegengewirkt werden. Die kombinierte Anwendung des dualen PI3K/mTOR-Inhibitors Gedatolisib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib zeigte in der Zelllinie SK-LMS 01 einen synergistischen Effekt. Durch in-vivo-Untersuchungen konnten die positiven Wirkungen der kombinierten Anwendungen beider Inhibitoren bestätigt werden. Es zeigte sich im subkutanen Xenograftversuch mit SK-LMS 01 eine signifikant reduzierte Tumormasse gegenüber der Kontrollgruppe. Diese vielversprechenden Ergebnisse sollten bei der Planung neuer Therapiekonzepte für Leiomyosarkom-Patienten berücksichtigt werden und könnten helfen, nicht nur eine bessere Therapie zu gewährleisten, sondern auch möglichen Resistenzen vorzubeugen.